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从基础机制到临床转化，陈燕铭教授团队研究成果贯穿“分子-细胞-器官-临床”全链条。
整理：吴樱
审核专家：陈燕铭教授
6月20-23日，第85届美国糖尿病协会（ADA 2025）在美国伊利诺伊州芝加哥举行。作为国内内分泌领域的重要力量，中山大学附属第三医院陈燕铭教授团队携五项原创性研究成果亮相ADA年会，围绕糖尿病、、肾脏、代谢及视网膜病变的发生机制与防治策略展开系统性探索，为临床精准干预提供了全新思路。本文将对该5项研究进行整理，一睹中山大学附属第三医院带来的前沿研究成果。
糖尿病心脏自主神经病变增加2型糖尿病合并无症状性心肌梗死患者的心力衰竭风险
作者：罗沁雯，傅艺满，吴琳，秦宝鼎，汪秀娟，陈燕铭，朱延华
研究背景与目的：无症状性心肌梗死（SMI）是糖尿病患者中严重的心血管疾病。团队先前的研究证实，合并心脏自主神经病变（CAN）是2型糖尿病（T2DM）患者发生SMI风险的独立预测因子。然而，CAN是否会增加合并SMI的T2DM患者心力衰竭（HF）风险尚未明确。因此，本研究旨在评估CAN对合并SMI的T2DM患者HF预后的影响。
研究方法：这是一项基于医院的观察性研究。纳入1015例通过动态心电图监测筛查CAN的T2DM患者，通过心电图检测Q波型SMI，采用多层螺旋计算机断层扫描（MSCT）冠状动脉造影评估冠状动脉狭窄情况。对接受MSCT检查的患者进行长达180天的随访，评估因HF事件住院的发生率。
研究结果：共筛查14070例患者，最终纳入1015例T2DM患者，其中133例接受MSCT检查。在这133例T2DM患者中，合并CAN者较无CAN者发生阻塞性（CAD）的风险更高（66.7% vs. 33.3%，P<0.001），且更易出现多支血管狭窄（P=0.007），受累血管的狭窄程度也更严重。随访180天时，共有27例（20.3%）T2DM患者发生HF。多变量Cox比例风险模型显示，合并SMI的T2DM患者发生HF的风险显著升高（HR=6.26，95%CI 2.53-15.51，P<0.001）。
研究结论：在无症状T2DM患者中，SMI的发生与CAN独立相关，且CAN会增加合并SMI的T2DM患者的HF风险。因此，临床上应关注无症状T2DM患者发生SMI的可能性，并加强心功能随访，尤其是当患者合并糖尿病CAN时，需强化监测。
LAMA4-ITGA9/ITGB1信号通路介导脂肪细胞-巨噬细胞在肥胖相关代谢功能障碍中的协同演化
作者：曾蕊，程杨蕾，李莎莎，陈燕铭
研究背景与目的：本研究探讨了人类内脏脂肪组织中脂肪细胞状态的动态转变，重点关注进化衰老脂肪细胞（hEOS）及其与巨噬细胞在肥胖相关代谢功能障碍中的相互作用。强调了LAMA4-ITGA9/ITGB1信号通路在脂肪细胞-巨噬细胞相互作用及其代谢影响中的作用。
研究方法：研究分析了来自115,849个细胞核和489个个体的空间转录组学、snRNA-seq和bulk RNA-seq数据。利用RNA速率和拟时序分析推断脂肪细胞的转变过程，同时使用CellChat和Monocle2探索细胞间通讯和分化。通过GSVA、功能富集分析、反卷积分析和GWAS整合来鉴定关键通路和临床相关性。
研究结果：具有EOS特征（ATP2B4，LAMA4，DENND1B，TET1，ESRRG）的hEOS脂肪细胞在脂质代谢和缺氧通路中富集。升高的HIF1A活性提示其在诱导hEOS中的作用。CellChat预测hEOS与Mac3巨噬细胞之间存在由LAMA4-ITGB1/ITGA9介导的通讯，该结果通过空间转录组学及多重免疫荧光得到验证。
LAMA4表达升高与更高的BMI、巨噬细胞活化、细胞外基质（ECM）重塑及促炎信号传导相关。棕榈酸（PA）处理骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）可增加ITGB1 mRNA，提示脂质富集环境增强Mac3活化。更高的LAMA4水平和Mac3浸润与胰岛素抵抗和代谢功能障碍相关。
研究结论：LAMA4介导脂肪细胞-巨噬细胞相互作用，在肥胖中驱动巨噬细胞募集、炎症和纤维化。LAMA4-ITGB1/ITGA9轴将脂肪细胞转变与代谢失调联系起来，为肥胖相关疾病提供了潜在治疗靶点，并突显了LAMA4和ITGB1的临床相关性。
LRP5通过促进脂肪酸氧化减少糖尿病肾病肾脏近端小管脂质沉积
作者：何学敏，张蕊，曾蕊，李和俊，李莎莎，陈燕铭
研究背景与目的：脂肪酸氧化（FAO）是肾脏近端小管的主要能量来源，但其在糖尿病肾病（DKD）中受损。本研究探讨LRP5在DKD中的作用。
研究方法：应用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析和免疫染色技术分析LRP5在DKD中的作用。构建Lrp5基因敲除小鼠并给予高脂饮食（HFD），检测其肾功能和相关变化。
研究结果：单细胞RNA测序显示，受体相关蛋白5（LRP5）是DKD患者肾小管损伤的关键相关因子，免疫染色进一步证实LRP5在糖尿病肾脏损伤的肾小管中富集表达。在Lrp5-/-高脂饮食（HFD）小鼠肾脏中，肾小管功能显著受损，伴随严重的肾小管间质纤维化和肾小管损伤。
Bulk RNA测序显示，与野生型（WT）-HFD对照组相比，Lrp5-/-HFD肾脏中脂质沉积和合成增加，但FAO减少。进一步分析表明，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号是LRP5的下游级联反应。近端肾小管上皮细胞的过表达和敲低实验显示，LRP5在脂毒性条件下对维持上皮表型至关重要。代谢组学结果显示，LRP5恢复至DKD肾脏可显著下调脂质代谢物水平，同时增加FAO能力并改善肾小管间质纤维化。
研究结论：本研究揭示LRP5是促进FAO以保护肾小管功能的新因子，为DKD的治疗提供了有前景的治疗靶点。
超重/肥胖2型糖尿病患者糖尿病肾病风险预测模型的构建与验证
作者：张瑶，李恒，胡细玲，徐芬，蔡梦茵，陈燕铭
研究背景与目的：构建并验证适用于中国广东省超重/肥胖2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病肾病（DKD）的风险预测模型。
研究方法：纳入2021年1月至2023年12月在中山大学第三附属医院内分泌代谢科就诊的1453例超重/肥胖T2DM患者，将数据随机分为70%的训练集和30%的验证集，其中包括非DKD组（n=1214）和DKD组（n=239）。
采用多变量逻辑回归构建预测列线图，纳入最小绝对收缩和选择算子（LASSO）模型筛选的变量。通过C指数、校准曲线和决策曲线分析评估模型在内部和外部验证中的性能，确保其判别力、校准度和临床实用性。
研究结果：DKD患病率为16.4%，风险预测模型包含5个预测因子：糖尿病病程、收缩压（SBP）、白蛋白（ALB）、总胆固醇（TC）和胱抑素C（CysC）。ALB是超重/肥胖T2DM患者DKD的保护因子[OR=0.900，(95%CI：0.861~0.940)，P<0.001]。模型判别能力高，曲线下面积（AUC）为0.783（95%CI：0.743~0.822，P<0.001），与实际DKD发生率校准良好，内部验证C指数为0.783，外部验证为0.763。决策曲线分析表明该新列线图具有临床实用性。
研究结论：ALB可能是超重/肥胖T2DM患者DKD的保护因子。该风险预测模型可有效预测超重/肥胖T2DM患者的DKD风险，有助于早期干预。
靶向内皮的STING抑制剂滴眼液可减少缺血性视网膜病变中的视网膜新生血管形成
作者：文思颖，何学敏，王家忱，肖泽聪，陈燕铭
研究背景与目的：视网膜新生血管形成是增殖性糖尿病视网膜病变等缺血性视网膜病变的主要病理特征，最终导致视力下降甚至失明。目前的治疗方法如激光光凝术和玻璃体内注射抗（VEGF）药物具有侵入性且效果有限。因此，迫切需要探索便捷、非侵入性的疗法，特别是滴眼液，以改善治疗效果。
干扰素基因刺激因子（STING）的异常激活与视网膜血管疾病密切相关，并且在患有视网膜病变的视网膜内皮细胞（ECs）中高度富集。我们的研究旨在探讨内皮细胞Sting在缺血性视网膜病变中的潜在作用，并开发装载STING抑制剂、靶向内皮细胞的滴眼液以减轻视网膜新生血管形成。
研究方法：构建内皮细胞特异性Sting敲除小鼠，并进行氧诱导视网膜病变（OIR）处理。此外，将iRGD和TAT修饰的负载C-176的纳米颗粒（I/T-C-NP）滴入OIR小鼠眼中。通过荧光素眼底血管造影和视网膜免疫荧光染色检测血管迂曲和新生血管形成情况。
研究结果：在OIR小鼠视网膜血管内皮中检测到STING的激活，敲除内皮细胞Sting可减轻血管迂曲和新生血管面积。I/T-C-NP能靶向血管内皮，抑制STING通路，并减轻视网膜新生血管形成。
研究结论：抑制内皮Sting可减少视网膜新生血管形成。
小结
陈燕铭教授团队在第85届ADA年会上披露的五项研究，以“机制创新-临床转化”为双轮驱动，构建了糖尿病多器官并发症防治的全链条研究体系。这一系列成果从分子病理机制解析到临床预测模型构建，再到创新疗法开发，形成了具有中国特色的糖尿病并发症防治研究范式，不仅为国际代谢领域提供了“中国证据”，更通过多维度证据链推动了“早期筛查-精准干预”诊疗模式的革新。
专家简介
陈燕铭教授
二级教授/主任医师
博士生导师
中山大学附属第三医院副院长内分泌学科带头人
中山大学附属第八医院院长
中山大学糖尿病研究所所长/广东省糖尿病防治重点实验室主任
学术任职：中华医学会内分泌学分会委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
广东省医学会内分泌学分会副主委、青委会主委
广东省行业协会副会长、内分泌科管理分会主任委员
广东省女医师协会副会长、糖尿病专家委员会主委
研究领域：糖尿病及其血管并发症、肥胖症的临床与机制研究、干细胞治疗糖尿病；主持国家科技部重点研发计划、国自然及省市重点项目15项；主编《实用肥胖症治疗学- “3+N”多学科精准诊疗》等专著3部。
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责任编辑丨小林
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